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耐性結核の治療 Clinical Policies and Protocols Bureau of tuberculosis Control New York City Department of Health Vrd edition 1999より抜粋 @First line drugs（a）：最も強力な抗菌作用を示し，菌の撲滅に必須の薬剤；RFP，INH，PZA AFirst line drugs（b）：主に静菌的に作用し，@との併用で効果が期待される薬剤；SM，EB Bsecond 1ine drugs：@，Aに比し抗菌力は劣るが，多剤併用で効果が期待される薬剤；KM，TH，EVM，PAS，CS |
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| 耐性ﾊﾟﾀｰﾝ | 治療内容 | 治療期間 |
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No1. ＩＮＨ：Ｒ ＳＭ：± |
●RFP、PZA、EB ●進行例では4位の薬剤（ｷﾉﾛﾝ、ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ、CPM）追加 ●NH低濃度耐性(0.2)、高濃度感受性（1.0）ではINH900mg週２回投与、このﾚｼﾞﾒでは少なくとも２剤から3剤（推奨）の感受性薬を含むこと ●PZA無使用あるいは２ヶ月以内のPZA使用ならRFPとEBを12ヶ月 ●少なくとも２ヶ月以上のPZA使用であればRFPとEBでﾄｰﾀﾙ９ヶ月。 |
●培養陰性化後６〜９ヶ月（長いほうがよい） ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後４ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月使用 |
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No2. ＲＦＰ：Ｒ ＳＭ：± |
ｵﾌﾟｼｮﾝA： ●INH、PZA、EB、ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM ●SMが耐性ならCPMまたは他のｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ、 ●INH、RFPだけで10日以上治療されている場合はﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝをこのﾚｼﾞﾒに加える |
●培養陰性後１８ヶ月 ●ﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ、CPM使用例は●培養陰性後4〜6ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性が遅延する例では培養陰性後6ヶ月使用 ●培養陰性化後は週２〜３回の注射に変更 |
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ｵﾌﾟｼｮﾝB: ●SM耐性がない場合、INH、PZA、SM 上記はHIV反応陰性例で研究成績あり RFPなしのﾚｼﾞﾒで１年以下で高い有効性 ●SMは毎日または間欠で９ヶ月使用 |
●ﾄｰﾀﾙで９ヶ月、培養陰性化後は週２〜３回の注射に変更 ●４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 |
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No3 ＩＮＨ：Ｒ ＥＢ：Ｒ ＳＭ：± |
●RFP,PZA,ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝにｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはＣＰＭ ●ＳＭ耐性が分かっている場合はＳＭ以外のｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM ●INH、RFP、PZA,EBで１〜３ヶ月治療後INHとEBが耐性と分かった場合はINHとEBは中止し、ＲＦＰとPZAは続行し、少なくともﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝとできるかぎりCPMまたは適当なｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞを追加。 |
●HIV陽性、陰性にかかわらず培養陰性化後９〜12ヶ月または６ヶ月（長いほうがよい） ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後４ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月使用 |
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No4. ＩＮＨ：Ｒ ＲＦＰ：Ｒ ＳＭ：± |
●PZA、EB、ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝとｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM（毎日または週５回） I●NH、RFP、PZA,EBで１〜３ヶ月治療後INHとＲＦＰが耐性と分かった場合はINHとRFPは中止し、PZAとEBは続行し、少なくとも２剤−ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝとできるかぎり適当なｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄまたはCPMﾞを追加。 |
●HIV陰性で無空洞症例とHIVの危険因子のない症例では培養陰性化後18ヶ月 ●空洞例、HIV陽性例、免疫低下例、HIV検査を拒否するHIV感染リスク例では培養陰性化後24ヶ月 ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後６ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月以上使用 ●注射薬の間歇投与は培養陰性化後に行う ●ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝが感受性で追加した場合は、RFP使用のﾚｼﾞﾒより治療期間は短縮してよい ●４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 |
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No5. ＩＮＨ：R ＲＦＰ：R ＥＢ：R ＳＭ：± |
●PZA、ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝと適当なｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはＣＰＭ 加えて感受性のある少なくとも１または２剤second-lineの薬剤を使用（EB、CS、PAS） ●SMが最初の治療で耐性ならSM以外のCPMまたは他のｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞを使用 ●１〜３ヶ月INH、RFP、EB、PZA治療後INH、IRFP,EBの耐性が分かった場合はINH、RFP、EBを中止し、PZAを続行しﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝとｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄまたはCPMﾞと他の感受性薬剤２剤を追加。 |
●HIV陰性で無空洞症例とHIVの危険因子のない症例では培養陰性化後18ヶ月 ●HIV陽性例、免疫低下例、HIV検査を拒否するHIV感染リスク例では培養陰性化後24ヶ月 ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後６ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月以上使用 ●注射薬の間歇投与は培養陰性化後に行う ●ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝが感受性で追加した場合は、RFP使用のﾚｼﾞﾒより治療期間は短縮してよい ●４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 |
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No6. ＩＮＨ：R ＲＦＰ：R ＰＺＡ：R ＳＭ：± |
●EB、ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝと適当なｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはＣＰＭ 加えて感受性のある少なくとも１または２剤second-lineの薬剤を使用（EB、CS、PAS） ●SMが最初の治療で耐性ならSM以外のCPMまたは他のｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞを使用 ●１〜３ヶ月INH、RFP、EB、PZA治療後INH、IRFP,PZAの耐性が分かった場合はINH、RFP、PZAを中止し、EBを続行しﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝとｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄまたはCPMﾞと他の感受性薬剤２剤を追加。 |
●HIV陰性で無空洞症例とHIVの危険因子のない症例では培養陰性化後18ヶ月 ●HIV陽性例、免疫低下例、HIV検査を拒否するHIV感染リスク例、有空洞例では培養陰性化後24ヶ月 ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後６ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月以上使用 ●注射薬の間歇投与は培養陰性化後に行う ●ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝが感受性で追加した場合は、RFP使用のﾚｼﾞﾒより治療期間は短縮してよい ●４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 |
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No7. ＩＮＨ：R RFP：R ＥＢ：R ＰＺＡ：R ＳＭ：± |
●ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝと適当なｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはＣＰＭ 加えて感受性のある少なくとも１または２剤second-lineの薬剤を使用 ●SMが最初の治療で耐性ならSM以外のCPMまたは他のｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞを使用 ●rifabutinが感受性の場合は使用する ●１〜３ヶ月INH、RFP、EB、PZA治療後INH、IRFP,EB、PZAの耐性が分かった場合は４剤全部中止し、ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝとｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄまたはCPMﾞと他の感受性薬剤少なくとも２〜３剤を追加。（TH、CS、PASなど） |
●HIV陰性で無空洞症例とHIVの危険因子のない症例では培養陰性化後18ヶ月 ●HIV陽性例、免疫低下例、HIV検査を拒否するHIV感染リスク例、有空洞例では培養陰性化後24ヶ月 ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後６ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月以上使用 ●注射薬の間歇投与は培養陰性化後に行う ●ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝが感受性で追加した場合は、RFP使用のﾚｼﾞﾒより治療期間は短縮してよい ●４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 |
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No8. INH：R RFP：R ＥＢ：R ＳＭ：R ＫＭ：R ＴＨ：R Rifabutin:R |
”strain W” ●この菌種を有すると思われる患者ではINH、RFP、PZAで治療開始し、さらに感性の他の抗結核剤３剤を加える。 ３剤はSPFX（またはOFLX）、CS（VB６結合）、CPMの筋注または静注 ●菌種が確定された場合はRFPを中止し、PZA（感受性なら）、LVFX、CS、CPMで治療 ●この菌種に対する治療で有効性のある抗結核剤はPASとclofazimineである。後者の抗結核効果は疑問視されている ●ｱﾐｶｼﾝはKMと交差耐性があるため経験的に使用しない、 ●この菌種はINHの低濃度で耐性であるので、必要ならINHの高容量900mg週２回の間歇投与。INHの効果には信頼性がない。 |
●HIV陰性で無空洞症例とHIVの危険因子のない症例では培養陰性化後18ヶ月 ●HIV陽性例、免疫低下例、HIV検査を拒否するHIV感染リスク例、有空洞例では培養陰性化後24ヶ月 ●ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞまたはCPM使用例は培養陰性化後６ヶ月で中止 ●進展例、培養陰性遅延例では注射剤を培養陰性化後６ヶ月以上使用 ●注射薬の間歇投与は培養陰性化後に行う ●ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝが感受性で追加した場合は、RFP使用のﾚｼﾞﾒより治療期間は短縮してよい ●４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 |
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MDR結核の治療失敗例でのSPFXの使用
Aトルサ失敗例とは３〜６ヶ月治療後でも培養陽性が持続、XPの悪化あるいは数ヶ月陰性化していた培養が陽性になった症例。 SPFXはCPFX、OFLX、LVFXより抗酸菌に対して２〜８倍抗菌力がある。SPFXの効果はINHに匹敵するもである。 CPFXまたはOFLXに耐性はほとんどない。 常用量は400mg（１T：200mg）を１日１回投与。 副作用は以下の２つを除いて他のﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝと同じである。 @光線過敏性 ードドポアント（QT延長症候群） 抗不整脈剤との併用で起こる。 |
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参考）抗ハンセン病薬(保険適用薬) Ｂ．クロファジミン Clofazimine (CLF, B663, G30320) イミノフェナジン系の染料である。 通常、併用療法で用いられ、成人は月1回300mgをできるだけ治療者の面前で服用させ、他の日に毎日50mgを食後に自己服用する。小児には月1回150mgをできるだけ面前で服用させ、他の日に50mgを隔日に自己服用する。 ヒトに200mg単回経口投与で8時間後に最高血漿濃度(0.4μg/ml)に達し、血中半減期は10.6日である。本剤は皮膚、脂肪組織中および細網内皮系のマクロファージ中に蓄積することから血中濃度上昇および尿排泄速度は遅く、血中半減期、除去半減期は長い。マクロファージのライソゾーム酵素の活性化、らい菌のDNA複製阻害をして静菌作用と弱い殺菌作用を示すとの報告があるが、その正確な作用は明らかではない。服用により皮膚が茶褐色に変色すると同様に尿も着色する。 抗炎症作用を有することから、らい性結節性紅斑(erythema nodosum leprosum; ENL)患者の治療にも用いられている。ENLに対しては通常、成人1日1回100mgを食後服用させる。ENLが安定したら週3回に減量する。ENLの場合の服用期間は3カ月以内。DDS, RFPと交叉耐性を示さない。 本剤の主な副作用は、皮膚着色、腸閉塞、皮膚乾燥、下痢などがある。 １カプセル50mgが、ランプレン(Lampren, ノバルティス)の名で販売されている。 |
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参考） QT prolongation syndrome 心電図の高度QT延長（QTc 0.46秒以上），トルサードドポアント＊torsade de pointesという心室頻拍およびこのための失神発作や急死を特色とする症候群である．狭義には遺伝性QT延長症候群を意味し，広義にはQT延長を認め遺伝関係の不明な特発性QT延長症候群，さらに二次性QT延長例も含まれる．遺伝性QT延長症候群としてはJervell and Lange‐Nielsen症候群（先天性聾唖を伴う常染色体劣性遺伝），Romano‐Ward症候群（先天性聾唖を伴わず常染色体優性遺伝）の2種がある．また二次性の原因としては薬物（抗不整脈薬，フェノチアジン系など），電解質異常（低K血症，低Mg血症，低Ca血症など），中枢神経疾患（クモ膜下出血など）その他がある． |
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私見）耐性結核の治療を日本流にアレンジずると 以下のようになるかと思われる @ INH耐性→RFP、EB、PZA ※ INH1.0で感受性の場合INH900mg週２回投与を併用可能 ※ PZAなしまたは２ヶ月で中止例はRFP、EBは12ヶ月使用、 ※ PZA使用２ヶ月以上ならRFP、EBは６ヶ月使用 培養陰性後６〜９ヶ月 SMは培養陰性後４ヶ月で中止（進行例は６ヶ月） A RFP耐性 ｵﾌﾟｼｮﾝA：INH、EB、SM、PZA ※ RFP、INHのみで治療されていた場合はLVFXを加える 培養陰性後18ヶ月で終了 SMは培養陰性後４〜６ヶ月で中止、培養陰性後は週２〜３回に変更 ｵﾌﾟｼｮﾝB：INH、SM、PZA ９〜12ヶ月治療で有効とのデータあり SMは毎日または間欠投与で９ヶ月使用、培養陰性後は週２〜３回に変更 BINHとEBが耐性の場合→RFP、SM、PZA、（＋LVFX） ※すでにINH、RFP、EB、PZAで治療中の場合はLVFXとSMを加える。 培養陰性後９から１２ヶ月または６ヶ月 SMは培養陰性後６ヶ月で中止 CINHとRFPが耐性→EB 、PZA、LVFX、SM（毎日または週５回） 培養陰性後１２ヶ月〜２４ヶ月（進展例は長い目に） SMは培養陰性後６ヶ月で中止 DINH、RFP、EB耐性→PZA、SM、LVFX ※すでにINH、RFP、EB、PZAで治療中の場合はTH、CS、PASのうち感受性のあるもの１剤または２剤追加 培養陰性後１２〜２４ヶ月 SMは培養陰性後６ヶ月で中止 ※４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 EINH、RFP、PZA耐性→EB、LVFX、SM（毎日または週５回） ※すでにINH、RFP、EB、PZAで治療中の場合はTH、CS、PASのうち感受性のあるもの１剤または２剤追加 培養陰性後１８ヶ月、有空洞例、進行例は２４ヶ月 SMは培養陰性後６ヶ月で中止（進行例は６ヶ月以上使用） ※ ４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 FINH、RFP、PZA、EB耐性→LVFX、SMとTH、CS、PASのうち感受性のあるもの１〜２剤 ※ すでにINH、RFP、EB、PZAで治療中の場合はTH、CS、PASのうち感受性のあるもの２〜３剤を追加 培養陰性後１８ヶ月、有空洞例、進行例は２４ヶ月 SMは培養陰性後６ヶ月で中止（進行例は６ヶ月以上使用）、培養陰性後は間歇投与 ※ ４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 GINH 、RFP、EB、SM、KM、TH、Rifabutin耐性 LVFX、CSと感受性のあるｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ（ｱﾐｶｼﾝはKMと交差耐性あり不可） INH1.0感受性ならINH900mg週２回投与を追加 培養陰性後１８ヶ月、有空洞例、進行例は２４ヶ月 ｱﾐﾉｸﾞﾛｺｼﾄﾞは培養陰性後６ヶ月で中止（進行例は６ヶ月以上使用）、培養陰性後は間歇投与 ※４ヶ月治療後でも培養陰性化しないものは外科治療を考慮 注） 耐性薬剤は原則的に中止する SM耐性の場合は他のｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞに変更（ｴﾝﾋﾞｵﾏｲｼﾝEVM、KMなど） LVFX耐性の場合は他のﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝに変更 |